Наиболее значимые достижения в лекарственной терапии онкоурологических заболеваний в 2020–2021 гг.
Достижения в лечении метастатического почечно-клеточного рака
По мнению ведущих специалистов Американского общества клинической онкологии (ASCO), в области лекарственной терапии онкоурологических заболеваний за последний год были достигнуты впечатляющие успехи. Для начала стоит обратить внимание на два исследования III фазы, целью которых было изучение возможности комбинирования таргетной и иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке (ПКР) у пациентов, ранее не получавших лечения данного заболевания. Открытое клиническое исследование CheckMate 9ER было посвящено сравнению комбинации кабозантиниба и ниволумаба с сунитинибом и выявило увеличение общей и беспрогрессивной выживаемости, а также частоты объективных ответов у пациентов с метастатическим ПКР в группе иммунотаргетной терапии [1]. Другое, более позднее, исследование CLEAR оценивало комбинации ленватиниба и пембролизумаба, ленватиниба и эверолимуса в сравнении с сунитинибом [2]. Прослеживалось улучшение одних и тех же показателей при сравнении комбинации ленватиниба с пембролизумабом и сунитиниба. Однако улучшение показателей качества жизни при использовании комбинации кабозантиниба с ниволумабом, по данным клинического исследования CheckMate 9ER, представленным в 2021 г. на конференции, посвященной урогенитальному раку, делает этот режим предпочтительным при выборе терапии первой линии [3].
Значительный прогресс достигнут в лечении несветлоклеточного метастатического ПКР. За прошедшие годы получено мало данных из рандомизированных исследований. Немногочисленные работы объединяют разнородные данные по неодинаковым гистологическим подтипам опухоли, что не позволяет правильно интерпретировать результаты. В рандомизированном исследовании II фазы SWOG 1500 сравнивались сунитиниб, кабозантиниб, саволитиниб и кризотиниб. Результатом этого исследования было статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования в группе кабозантиниба в сравнении с сунитинибом и признание кабозантиниба стандартом лечения при данном заболевании. Рассматриваемые в аналогичном исследовании ингибиторы тирозинкиназы MET (саволитиниб и кризотиниб) никак не повлияли на выживаемость без прогрессирования в сравнении с сунитинибом, хотя и соответствовали биологии опухоли [4]. Ввиду отсутствия положительного влияния на выживаемость клинические исследования с использованием саволитиниба и кризотиниба были приостановлены.
Достижения в лечении метастатического уротелиального рака
По результатам работ прошедшего года в терапии метастатического уротелиального рака (УР) также наблюдаются положительные изменения. Вероятно, наиболее впечатляющие данные были получены в международном рандомизированном клиническом исследовании EV-301, в котором определяли эффективность применения энфортумаба ведотина (конъюгат моноклонального антитела к белку Нектин-4) по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении платино-рефрактерного метастатического УР. Был констатирован положительный эффект, выражающийся в увеличении общей и беспрогрессивной выживаемости с высокой частотой объективных ответов. Несмотря на наличие нежелательных явлений (сыпь, периферическая нейропатия и т. д.), лечение энфортумаба ведотином было полностью оправданным и переносилось пациентами лучше, чем химиотерапия [5]. Согласно данным некоторых исследований возможна комбинация энфортумаба ведотина с ингибиторами иммунных контрольных точек, об эффективности которой станет больше известно в ближайшем будущем.
За прошедший год появились данные в пользу применения авелумаба в качестве поддерживающей терапии при метастатическом УР. Результаты рандомизированного клинического исследования JAVELIN Bladder 100, в котором сравнивалась поддерживающая терапия авелумабом и плацебо у пациентов после 4–6 циклов платиносодержащей химиотерапии, были представлены на ежегодной конференции ASCO 2020 [6]. На онлайн-конференции ESMO 2020 был освещен ряд исследований, касавшихся использования данной тактики в клинической практике. Предполагалось, что положительный эффект сохранялся в определенных подгруппах в зависимости от уровня экспрессии PD-L1, числа ранее проведенных циклов химиотерапии и клинически значимых характеристик [7]. Другие исследования по применению химиотерапии в комплексе с иммунотерапией не получили признания и не соответствовали требованиям по лечению метастатического УР (KEYNOTE-361, IMvigor130), поэтому платиносодержащая химиотерапия с последующей иммунотерапией авелумабом остается стандартом [8, 9].
Открытый вопрос: адъювантная терапия при УР
Вероятнее всего, адъювантная терапия — самый противоречивый аспект в лечении УР. Результаты III фазы рандомизированного исследования CheckMate 274 были представлены на симпозиуме ASCO GU 2021. Целью III фазы этого исследования было сравнить пациентов, получающих ниволумаб, с пациентами из группы плацебо при локализованном раке мочевого пузыря из группы высокого риска после хирургического лечения. Прослеживалось улучшение показателей безрецидивной выживаемости на фоне отсутствия данных по общей выживаемости [10]. Результаты этого исследования значительно отличались от ранее опубликованных из исследования IMvigor010, в котором была группа пациентов, получающих атезолизумаб, и контрольная группа. По полученным данным не было выявлено различий ни в общей, ни в безрецидивной выживаемости [11].
Что же тогда можно считать стандартом в терапии УР? Этот вопрос может быть адресован нескольким ключевым исследованиям. Рандомизированное исследование III фазы AMBASSADOR (NCT03244384) продолжается и посвящено сравнению группы пациентов, получающих пембролизумаб, и контрольной группы. Это третье в своем роде исследование, оно может быть рассмотрено как «разграничитель» между исследованиями CheckMate 274 и IMvigor 010. Немаловажным в выборе тактики адъювантного лечения остается определение биомаркеров. В данный момент идут два рандомизированных исследования, направленных на определение предпочтительной терапии в зависимости от наличия или отсутствия соответствующих биомаркеров. Исследование IMvigor 011 (NCT04660344) нацелено на оценку эффективности адъювантной терапии атезолизумабом у пациентов с высоким уровнем циркулирующей опухолевой ДНК по результатам высокочувствительных тестов. В рандомизированном клиническом исследовании PROOF302 (NCT04197986) сравнивают группу пациентов, получающих инфигратиниб (селективный ингибитор тирозинкиназы FGFR 3), и группу плацебо при выявленной FGFR3-мутации [12]. Последнее исследование имеет особое значение, так как, по данным CheckMate 274, адъювантная терапия ниволумабом оказалась менее эффективной у пациентов с опухолями верхних мочевыводящих путей — это область с более часто встречающейся FGFR3-мутацией.
Радиофармпрепараты в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы
Относительно лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) исследователи и пациенты с нетерпением ждут результатов III фазы рандомизированного исследования VISION trial, в котором сравнивается терапевтический эффект высокоаффинного низкомолекулярного ингибитора PSMA, конъюгированного с изотопом лютеция-177 (LuPSMA), и стандартные схемы лечения. Впечатляющие результаты применения LuPSMA будут доступны в скором времени [13]. Полученный результат также мог быть предсказан на основании убедительных данных рандомизированного исследования ANZUP-led TheraP trail, представленного в 2021 г. на конференции по лечению УР. Вторая фаза данного исследования была посвящена оценке результатов применения LuPSMA против кабазитаксела у пациентов с мКРРПЖ. Оба исследования показали значительный клинический эффект [14]. Радиофармпрепараты, такие как дихлорид радия-233 (Ra-233) и LuPSMA, стали активно применяться в онкологической практике и являются хорошим дополнением к уже имеющемуся арсеналу.
Также есть дополнительные данные в поддержку персонифицированного подхода относительно терапии мКРРПЖ. Ранее наблюдался клинический эффект от лечения PARP-ингибитором олапарибом пациентов с выявленным нарушением репарации ДНК при мКРРПЖ. За последние годы были получены данные об улучшении общей выживаемости пациентов с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 [15]. С учетом того, что еще 15 лет назад единственной опцией для лечения таких пациентов был доцетаксел, новые подходы в терапии мКРРПЖ все чаще применяются в клинической практике.
В заключение можно сказать, что последние 12 мес. были продуктивными в части исследований по лекарственной терапии урогенитального рака. Данные, полученные из последних клинических исследований, в комплексе с мнениями ведущих экспертов должны помочь усовершенствовать подход к лечению онкоурологических заболеваний, особенно на поздних стадиях.
Сведения об авторах:
Солодкий Владимир Алексеевич — академик РАН, профессор, директор ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86; ORCID iD 0000-0002-1641-6452.
Павлов Андрей Юрьевич — д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России; 117485, Россия, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86; ORCID iD 0000-0002-2905-7735.
Дзидзария Александр Гудисович — к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России; 117485, Россия, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86; ORCID iD 0000-0001-5789-375X.
Ригер Александра Николаевна — клинический ординатор ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России; 117485, Россия, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86; ORCID iD 0000-0002-2076-2016.
Гафанов Рустем Айратович — к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России; 117485, Россия, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86; ORCID iD 0000-0002-7592-0392.
Контактная информация: Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 31.05.2021.
Поступила после рецензирования 24.06.2021.
Принята в печать 19.07.2021.
About the authors:
Vladimir A. Solodkiy — Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the Russian Research Center of X-ray Radiology; 86, Profsoyuznaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1641-6452.
Andrey Yu. Pavlov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Scientific and Therapeutic Work, Russian Research Center of X-ray Radiology; 86, Profsoyuznaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2905-7735.
Alexander G. Dzidzaria — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Oncourology, Russian Research Center of X-ray Radiology; 86, Profsoyuznaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5789-375X.
Alexandra N. Riger — Clinical Resident of the Russian Research Center of X-ray Radiology; 86, Profsoyuznaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2076-2016.
Rustem A. Gafanov — C. Sc. (Med.), Senior Researcher of the Department of Oncourology, Russian Research Center of X-ray Radiology; 86, Profsoyuznaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7592-0392.
Contact information: Rustem A. Gafanov, e-mail: docgra@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 31.05.2021.
Revised 24.06.2021.
Accepted 19.07.2021.
Литература:
2. Motzer R., Alekseev B., Rha S.-Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:1289–1300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716.
3. Cella D., Choueiri T.K., Blum S.I. et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib: The CheckMate 9ER trial. J Clin Oncol. 2021;39(6 suppl):285–285. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.285.
4. Pal S.K., Tangen C., Thompson I.M. et al. Sunitinib versus cabozantinib, crizotinib, or savolitinib in metastatic papillary renal cell carcinoma: Results from the randomized phase II SWOG 1500 study. J Clin Oncol. 2021;39(6 suppl):270–270. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.270.
5. Powles T., Rosenberg J.E., Sonpavde G. et al. Primary results of EV-301: A phase III trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol. 2021;39(6 suppl):393–393. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.393.
6. Powles T., Se Hoon Park, Voog E. et al. Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase III interim analysis. J Clin Oncol. 2020;38(18 Suppl):LBA1. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA1.
7. Grivas P., Park S., Voog E. et al. 704MO Avelumab first-line (1L) maintenance + best supportive care (BSC) vs BSC alone with 1L chemotherapy for advanced urothelial carcinoma: Subgroup analyses from JAVELIN Bladder 100. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S555–S556.
8. Alva A., Csöszi T., Ozguroglu M. et al. LBA23 Pembrolizumab combined with chemotherapy (C) vs C alone as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma: KEYNOTE-361. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1155.
9. Galsky M.D., Arija J.A.A., Bamias A. et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): A multicentre, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2020;395:1547–1557. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0.
10. Bajorin D.F., Witjes J.A., Gschwend J. et al. First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab vs placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 6):391–391. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.391.
11. Hussain M.H.A., Powles T., Albers P. et al. IMvigor010: Primary analysis from a phase III randomized study of adjuvant atezolizumab versus observation in high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(15 Suppl):5000–5000. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5000.
12. Pal S.K., Daneshmand S., Matin S.F. et al. PROOF 302: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of infigratinib as adjuvant therapy in patients with invasive urothelial carcinoma harboring FGFR3 alterations. J Clin Oncol. 2020;38(15 Suppl):TPS5095. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.TPS5095.
13. Novartis: Novartis announces positive result of phase III study with radioligand therapy 177Lu-PSMA-617 in patients with advanced prostate cancer. (Electronic resource.) URL: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-positive-result-phase-iii-study-radioligand-therapy-177lu-psma-617-patients-advanced-prostate-cancer. (access date: 04.16.2021).
14. Hofman M.S., Emmett L., Sandhu S.K. et al. 177Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel: Updated results including progression-free survival and patient-reported outcomes (TheraP ANZUP). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 6):6–6. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.6.
15. De Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091–2102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.
фото: freepik.com
